https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2113694

Die Pathogenese der Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2
(SARS-CoV-2)-Infektion ist nur unvollständig verstanden, wobei die Auswirkungen auf
Auswirkungen auf mehrere Organsysteme1 und das Syndrom des "langen Covids", das lange nach dem Abklingen der Infektion auftritt.2
Die Entwicklung mehrerer wirksamer Impfstoffe war entscheidend für die
Pandemie entscheidend, aber ihre Wirksamkeit wurde durch das Auftreten
durch das Auftreten von Virusvarianten begrenzt, und die Impfstoffe können mit
Dazu gehören allergische Reaktionen, Myokarditis sowie immunvermittelte Thrombose und Thrombozytopenie bei einigen gesunden Erwachsenen. Viele dieser Phänomene sind wahrscheinlich
immunvermittelt.3 Wie können wir diese Vielfalt der Immunreaktionen bei verschiedenen Personen verstehen?

Eine Möglichkeit, die Komplexität der Immunreaktion zu verstehen, ist
durch die Linse der Anti-Idiotyp-Immunreaktionen. Die Netzwerk
Hypothese, die 1974 von Niels Jerne formuliert wurde, beschreibt einen Mechanismus, durch den
Mechanismus, bei dem die Antikörperreaktionen auf ein Antigen selbst nachgeschaltete
Antikörperreaktionen gegen den antigenspezifischen Antikörper induzieren.4
Jeder Antikörper, der induziert wird und für ein Antigen spezifisch ist (bezeichnet als
"Ab1"-Antikörper) hat immunogene Regionen, insbesondere in ihren
Antigen-bindenden Domänen der variablen Region, die als Ergebnis der
genetischen Rekombination von Immunglobulin-Genen (Variable, Diversity and Joining
(VDJ)-Genen. Die VDJ-Rekombination führt zu neuen und daher immunogenen
Aminosäuresequenzen, den sogenannten Idiotopen, die dann in der Lage sind
spezifische Antikörper gegen Ab1-Antikörper als eine Form der
Herunterregulieren. Ein ähnliches Paradigma ist für T-Zellen vorgeschlagen worden.
Diese regulatorischen Immunantworten können jedoch noch viel mehr
viel mehr. Die Paratope oder Antigen-bindenden Domänen einiger der
resultierenden Anti-Idiotyp- (oder "Ab2-") Antikörper, die für Ab1 spezifisch sind, können strukturell denen der ursprünglichen Antigene selbst ähneln. Somit kann die Ab2-Antigenbindungsregion potenziell ein exaktes Spiegelbild des ursprünglichen Zielantigens in der Ab1-Reaktion darstellen, und Ab2-Antikörper wurden sogar auf ihre mögliche Verwendung als Ersatz
für das Antigen in Impfstoffstudien untersucht. Als Ergebnis dieser
Mimikry haben Ab2-Antikörper jedoch auch das Potenzial, an denselben
Rezeptor zu binden, gegen den das ursprüngliche Antigen gerichtet war (Abbildung 1). Ab2-Antikörper, die an den Originalrezeptor auf normalen Zellen binden haben daher das Potenzial, tiefgreifende Wirkungen auf die Zelle zu entfalten die zu pathologischen Veränderungen führen können, insbesondere auf lange Sicht - lange nachdem das ursprüngliche Antigen selbst verschwunden ist.

Dieser Aspekt der Regulierung von Immunzellreaktionen wurde 1983 von Plotz als mögliche Ursache für Autoimmunität nach einer Virusinfektion postuliert nach einer Virusinfektion5 und wurde seitdem experimentell durch den direkten Transfer von
Anti-Idiotyp-Antikörpern unterstützt. Ab2-Antikörper, die gegen das
Enterovirus Coxsackievirus B3 in Mäusen erzeugte Ab2-Antikörper können Myozytenantigene binden,
Dies führt zu einer Autoimmunmyokarditis6 , und Anti-Idiotyp-Antworten können als Acetylcholinrezeptor-Agonisten wirken und bei Kaninchen zu Myasthenia gravis-Symptomen führen7.
Durch die spiegelbildliche Darstellung des viralen Antigens kann Ab2 allein sogar die schädlichen Wirkungen des Viruspartikels selbst nachahmen, wie dies bei Antigen des bovinen Virusdiarrhöe-Virus gezeigt wurde.8
Für SARS-CoV-2-Infektion liegt das Hauptaugenmerk auf dem Spike (S)-Protein und dessen kritische Nutzung des Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2)-Rezeptors um in die Zelle zu gelangen. Angesichts seiner kritischen Rolle bei der Regulierung der Angiotensin-Reaktionen spielen, können viele physiologische Wirkungen durch ACE2-Engagement beeinflusst werden.9
Das S-Protein selbst hat eine direkte Wirkung auf die Unterdrückung der ACE2-Signalisierung
durch eine Vielzahl von Mechanismen und kann auch direkt Toll-like
Rezeptoren auslösen und entzündliche Zytokine induzieren.10
Anti-Idiotyp-Reaktionen können die ACE2-Funktion beeinflussen, was zu ähnlichen Wirkungen führen. Allerdings haben präklinische und klinische Bewertungen von Antikörper
Antikörperreaktionen auf SARS-CoV-2-Impfstoffe haben sich jedoch ausschließlich auf Ab1-Reaktionen
und die Wirksamkeit der Virusneutralisierung. Die Abgrenzung der potenziellen Anti-Idiotyp-Reaktionen ist aufgrund derpolyklonalen Natur der Reaktionen, der dynamischen Kinetik und des gleichzeitigen Vorhandenseins von Ab1- und Ab2-Antikörpern. Außerdem kann die ACE2-Expression in Zellen und Geweben variabel sein kann. Die verschiedenen Impfstoff
Konstrukte (RNA, DNA, Adenoviren und Proteine) haben wahrscheinlich auch
unterschiedliche Auswirkungen auf die Ab2-Induktion oder die Vermittlung von Impfstoff Wirkungen haben, die sich von den Reaktionen auf die Infektion unterscheiden. Einige Off-Target-Effekte sind möglicherweise nicht direkt mit Ab2-Reaktionen verbunden. Die Assoziation von thrombotischen Ereignissen mit einigen SARS-CoV-2-Impfstoffen bei jungen Frauen und die ätiologische Rolle von Antiplättchen-Faktor-4-Polyanion-Antikörpern kann das auf den adenoviralen Vektor zurückzuführen sein. Das berichtete Auftreten von Myokarditis nach Verabreichung des Impfstoffs weist jedoch auffällige Ähnlichkeiten mit Myokarditis im Zusammenhang mit Ab2-Antikörpern, die nach einigen viralen
Infektionen.6
Ab2-Antikörper könnten auch die neurologischen Auswirkungen einer SARS-CoV-2 Infektion oder von Impfstoffen vermitteln, da ACE2 in neuronalen Geweben exprimiert wird,der spezifischen neuropathologischen Wirkungen der SARS-CoV-2-Infektion11 und der Ähnlichkeit dieser Wirkungen mit Ab2-vermittelten neurologischen Wirkungen, die in anderen viralen Modellen beobachtet wurden.

Es wäre daher ratsam, alle Antikörper- und T-Zell-Reaktionen auf das Virus und die Impfstoffe, einschließlich der Ab2-Reaktionen im Laufe der Zeit. Die Verwendung von huACE2-transgenen Mäusen und deren Kreuzung mit Stämmen die für Autoimmunität oder andere menschliche Krankheiten prädisponiert sind können ebenfalls wichtige Erkenntnisse liefern. Ein Verständnis der potenziellen Ab2-Reaktionen kann auch Einblicke in die Aufrechterhaltung von Ab1 und Wirksamkeit und die Anwendung von Antikörper-basierten therapeutischen
Wirkstoffe. Es ist jedoch noch viel mehr grundlagenwissenschaftliche Forschung erforderlich, um festzustellen um die potenzielle Rolle der Idiotyp-basierten Immunregulation von humoralen und zellvermittelten Reaktionen sowohl für die antivirale Wirksamkeit als auch für unerwünschten Nebenwirkungen sowohl der SARS-CoV-2-Infektion als auch der Impfstoffe, die die uns davor schützen.

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Grüße



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Niemals haben wir "unser" Leben im Griff!

Die meisten von uns ziemlich gut, ohne es zu wissen.