Spike S1, Heparin und die Gerinnungskaskade
Greift S1 in die Gerinnungskaskade ein? Bindet S1 an AT-III?

Heparin ist ein natürlich vorkommendes, stark sulfatiertes Polysaccharid, das bei einer Reihe verschiedener biologischer Prozesse eine entscheidende Rolle spielt. Therapeutisch wird es meist als injizierbare Lösung als Antikoagulans für eine Vielzahl von Indikationen verwendet, obwohl es auch in anderen Formen wie Beschichtungen auf verschiedenen biomedizinischen Geräten eingesetzt wird.1

Abbildung 1: Heparin. Paluck SJ, Nguyen TH, Maynard HD. Heparin-nachahmende Polymere: Synthese und biologische Anwendungen. Biomacromolecules. 2016 Nov 14;17(11):3417-3440. doi: 10.1021/acs.biomac.6b01147. Epub 2016 Oct 14. PMID: 27739666; PMCID: PMC5111123.

Über Heparin

Ein wenig über Heparin(e). Das meiste, was ich jetzt über Heparin weiß, war mir bis gestern nicht bekannt. Ich denke, dass Heparin für den Durchschnittsbürger eher unbekannt ist. Für eine medizinische Fachkraft wie einen Arzt oder eine Krankenschwester ist Heparin jedoch eine unschätzbare exogene wasserlösliche Lösung, die aus Schweinen2 für die intravenöse Verabreichung an Menschen hergestellt wird, um Gerinnungsstörungen wie z. B. Lungenembolien oder tiefe Venenthrombosen zu beheben.

Abbildung 2: Heparin-Natrium-Injektion zur i.v.-Verwendung. https://en.wikipedia.org/wiki/Heparin

Heparine sind eine Gruppe von Kohlenhydraten oder Sacchariden, zu denen unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulares Heparin (LMWH) und synthetische Heparinoide gehören. Heparin heißt so, weil es ursprünglich von einem Medizinstudenten in der Leber eines Hundes entdeckt wurde (von altgriechisch ἡπατικός (hēpatikós, "der Leber"), von ἧπαρ (hêpar, "Leber "3).

Heparin ist ein körpereigenes Glykosaminoglykan oder GAG (ein Polysaccharid), das aus Mastzellen stammt und in Verbindung mit Anti-Thrombin 3 (AT-III) (einem Glykoprotein) gerinnungshemmende Wirkungen entfaltet, indem es die Gerinnungskaskade hemmt, die, wenn sie nicht gehemmt wird, beispielsweise zur Bildung von Fibrinführt. Dies geschieht durch die Bindung von Anti-Thrombin 3 (ebenfalls aus der Leber stammend), das anschließend die Gerinnungskaskade hemmt und so die Fibrinbildung verhindert. Hier sehen Sie die Gerinnungskaskade in einem Lehrvideo. Ich erwähne Fibrin, weil, na ja, Sie wissen schon.

https://www.youtube-nocookie.com/embed/DKFSH5MMPLM?rel=0&autoplay=0&showinfo=0&...

Dies ist einer der Endpunkte einer komplexen und stark regulierten Kaskade, an der viele Faktoren beteiligt sind. Heparin ist also ein notwendiger Bestandteil eines streng regulierten, hochkomplexen Systems, das die Blutgerinnung reguliert. Als ich dies erfuhr, musste ich an das RAAS-System denken. Für diejenigen unter Ihnen, die mein Video nicht gesehen oder meine Arbeit zu diesem Thema nicht gelesen haben: Das RAAS, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, ist ebenfalls ein streng reguliertes, hochkomplexes Kreislaufsystem, das den Blutdruck und den Elektrolythaushalt reguliert. ACE-2 ist eine wesentliche Komponente in diesem System. ACE-2 ist ein membrangebundenes (und lösliches) Protein, das notwendig ist, um die Erweiterung der Blutgefäße nach einer Verengung zu bewirken und damit den Blutdruck als Teil des Kreislaufs zu senken. ACE-2 ist auch der Hauptrezeptor für den Spike RBD. Meine Frage bleibt unbeantwortet: Welche Auswirkungen hat das Vorhandensein des Spike-Proteins auf das RAAS? Ich würde annehmen, dass jeder exogene Wirkstoff, der auf einen Bestandteil eines lebenswichtigen Systems einwirken kann, ein Ungleichgewicht ermöglicht oder vielleicht sogar dafür sorgt.

Die Gerinnungskaskade erinnert mich daran. Und zwar aus folgendem Grund.

Über Heparin-Bindungsstellen von Proteinen

Zunächst ist es wichtig zu wissen, dass es in vielen menschlichen Proteinen Heparin-Bindungsstellen gibt. Sie können dies in diesem Artikel nachlesen: "Heparin-Binding Domains in Vascular Biology" aus dem Jahr 2004.4

Elektrostatische Wechselwirkungen spielen eine wichtige Rolle bei der Bindung von Heparin an Proteine, und basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin sind in den Heparin-Bindungsstellen der meisten Proteine vorhanden.

Interessant finde ich, dass sie herausgefunden haben, dass die Proteine, die Heparin binden, positiv geladene (bei physiologischem pH) Arginine und Lysine haben. Sie fanden auch eine hohe Häufigkeit von Serinen und Glycinen (nichtbasische Reste) in Heparin-bindenden Peptiden. "Beide haben kleine Seitenketten, die minimale sterische Beschränkungen und eine gute Flexibilität für die Interaktion des Peptids mit GAG bieten.

Proteine mit Heparin-Bindungsstellen binden Heparin. Was ich wissen möchte, ist, welche Auswirkungen diese Bindung auf die Gerinnungskaskade hat. Ist sie ein normaler Teil des Systems? Ich bin noch dabei, die physiologische Rolle dieser Proteine zu untersuchen.

Über Heparin-Bindungsstellen von Amyloid-bildenden Proteinen

Der zweite wichtige Punkt ist, dass von den etwa 20.000 Proteinen des menschlichen Proteoms mehr als 25 amyloidbildende Proteine identifiziert und mit schweren Krankheiten beim Menschen in Verbindung gebracht wurden, und viele von ihnen haben Heparin-Bindungsstellen, darunter Aβ, α-Synuclein, Tau, Prion und TDP-43 RRM.5 Die folgende Tabelle zeigt 13 menschliche Amyloide, die mit ihren jeweiligen Krankheiten in Verbindung gebracht werden. Das humane Amyloid beta (Aβ) wird zum Beispiel mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.

Abbildung 3: Tabelle 1 - Eisenberg D, Jucker M. The amyloid state of proteins in human diseases. Cell. 2012 Mar 16;148(6):1188-203. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.022. PMID: 22424229; PMCID: PMC3353745.

Eine im letzten Jahr veröffentlichte Arbeit mit dem Titel: "SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration" (Potenzielle Hinweise auf Neurodegeneration) legt nahe, dass die S1 RBD von SARS-CoV-2 an eine Reihe von aggregationsanfälligen, heparinbindenden Proteinen bindet.6 Für mich ist die Arbeit verblüffend und alarmierend. Mithilfe von Docking-Software wurde eine hohe Affinität zwischen der RBD des S1-Teils des Spike-Proteins und Aβ, α-Synuclein, Tau, Prion und TDP-43 RRM nachgewiesen.

Diese Wechselwirkungen deuten darauf hin, dass die Heparin-Bindungsstelle auf dem S1-Protein die Bindung von Amyloid-Proteinen an die virale Oberfläche unterstützen könnte und somit die Aggregation dieser Proteine auslösen könnte, was schließlich zur Neurodegeneration im Gehirn führt.

Die Autoren weisen nach, dass S1 an Amyloidproteine mit Heparinbindungsstellen bindet, und das ist bedenklich, denn wie sie erklären, könnte dies die Neurodegeneration fördern. Dies ist an sich schon eine beängstigende Neuigkeit und könnte sehr wohl eine Verbindung zwischen dem Spike und Amyloidose herstellen. Was ich aber wissen möchte, ist, was genau physiologisch passiert, wenn S1 Heparin bindet, und ob diese Bindung die nachgeschalteten Effekte in der Gerinnungskaskade beeinträchtigt. Lassen Sie uns dies als Forschungsfrage formulieren:

Hemmt das Vorhandensein von exogen eingeführtem, endogen produziertem Spike-Protein die Gerinnungskaskade über S1, indem es a) AT-III bindet oder b) Heparin bindet und damit die nachgeschalteten Antikoagulationseffekte beeinträchtigt oder c) beides?

Wenn es das täte, würden wir Blutungen sehen. Unter anderem.

Über Spike (S1)

Nur zur Erinnerung: Das Spike-Protein von SARS-nCoV-2 besteht aus zwei Teilen: S1 und S2 Untereinheiten. Der kleine Abschnitt zwischen den Untereinheiten S1 und S2 wird als Furin-Spaltstelle bezeichnet und ist einzigartig für SARS-nCoV-2. Sie wurde dort angebracht und macht das Virus viel infektiöser.

Abbildung 4: Suzuki YJ, Gychka SG. SARS-CoV-2 Spike Protein Elicits Cell Signaling in Human Host Cells: Implikationen für mögliche Folgen von COVID-19-Impfstoffen. Vaccines (Basel). 2021 Jan 11;9(1):36. doi: 10.3390/vaccines9010036. PMID: 33440640; PMCID: PMC7827936

S1-Protein wurde bei Personen im Zusammenhang mit COVID-19 und nach Injektion von COVID-19-Produkten gefunden.7 8 9

Abbildung 5: Die Konzentrationen von S1 (A), Spike (B) und N (C), die im Plasma von Personen im Laufe der Zeit nach der Diagnose mit PASC oder COVID-19 nach einer SARS-CoV-2-Infektion gemessen wurden. Mehrere Datenpunkte können sich auf dieselbe Person beziehen, wenn wiederholte Probenahmen verfügbar waren. Die Datenpunkte stellen Mittelwerte ± SD dar (n = 2). Die gestrichelten Linien zeigen die LOD für jeden Test an. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.14.22276401v1.full

Abbildung 6: Spike-Protein nach der 1. Injektion in erhöhter Konzentration innerhalb der ersten Woche nach der Injektion. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8241425/pdf/ciab465.pdf

Wir wissen also, dass S1 in der Nähe ist. Die Autoren der oben genannten Arbeit zeigen, dass der molekulare Docking-Score von S1 an Heparin sehr hoch ist (Docking-Energie-Score: -282,57), wie in Abbildung 7 dargestellt. Dies bedeutet, dass S1 wahrscheinlich mit hoher Affinität an Heparin bindet. Da die Rezeptorbindungsdomäne des SARS-CoV-2-Spike-S1-Proteins (SARS-CoV-2 S1 RBD) mit noch höherer Affinität an Heparin bindet als die amyloidogenen Heparinbindungsproteine (siehe Abbildung 7), stellt sich für mich nun die interessante Frage: Woraus besteht die Bindungsstelle? Ist sie reich an Arginin (Arg), Lysin (Lys), Serin (Ser) und Glycin (Gly)? In der Veröffentlichung heißt es: "Die Docking-Ergebnisse haben gezeigt, dass die Interaktion von S1 mit Heparin stark durch H-Bindungen vermittelt wird, die von den Resten Asn354, Arg355, Lys 356, Asn394, Tyr396 und Arg466 gebildet werden". Wir haben also 2 Arginine und ein Lysin von 6 Resten, die man wohl als argininreich bezeichnen könnte. 1/3 ist nicht arm.

Abbildung 7: Tabelle 2. Idrees D, Kumar V. SARS-CoV-2 Spike-Protein-Interaktionen mit amyloidogenen Proteinen: Potenzielle Anhaltspunkte für Neurodegeneration. Biochem Biophys Res Commun. 2021 May 21;554:94-98. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.03.100. Epub 2021 Mar 24. PMID: 33789211; PMCID: PMC7988450.

Zur AT-III-Bindung

AT-III ist ein von der Leber ausgeschiedenes Protein, das an Heparin bindet und so Thrombin und die nachfolgenden Ereignisse der Gerinnungskaskade hemmt. Die Folge ist eine Blutung. AT-III bindet an eine spezifische Pentasaccharid-Sulfatierungssequenz (5 Zucker) im Heparin, die in den folgenden schönen Pymol-Bildern dargestellt ist.10

Abbildung 8: Der AT:Pentasaccharid-Komplex und die allosterische Wirkung des AT:Pentasaccharid-Komplexes. . https://www.rcsb.org/structure/1AZX

Wenn der Pentasaccharidkomplex an AT-III bindet, löst er eine allosterische Konformationsänderung des Proteins aus, bei der zwei Prolinen von der Innenseite zur Außenseite der Struktur verschoben werden, wodurch die hemmende Version des Proteins zum Vorschein kommt, die zu einer Hemmung der Gerinnungskaskade führt (Abbildungen 8 und 9). Die Allosterie ist nicht von dieser Welt.

Abbildung 9: Die allosterische Aktivierung der hemmenden Version von AT-III. https://proteopedia.org/wiki/index.php/Molecular_Playground/Antithrombin-Heparin

Also, was wissen wir? Wir wissen, dass S1 mit hoher Affinität an Heparin bindet. Wir wissen auch, dass der Wirkmechanismus der injizierbaren COVID-19-Produkte in der Bereitstellung von Kodierungsmaterial für das Spike-Protein besteht, das von den Wirtszellen massenhaft produziert wird. Wir wissen auch, dass sich die Lipid-Nanopartikel (LNPs) stark verteilen und die Produktion des Spike-Proteins daher überall im Körper stattfindet. Wir wissen, dass ein Teil von S1 nach der Injektion und nach der COVID-19-Injektion in den Blutkreislauf gelangt ist. Wir wissen auch, dass das Spike-Protein an der Furin-Spaltstelle gespalten wird, um im Falle der viralen Form S1- und S2-Anteile zu produzieren. Enthält das von der mRNA kodierte Spike-Protein ebenfalls die Furin-Spaltstelle?

Wie wirkt es sich im physiologischen Kontext aus, wenn nach der Injektion von COVID-19-Injektionspräparaten Berge von Spike-Protein produziert werden und zirkulieren? Ich kann mir gut vorstellen, dass das S1-Protein sowohl nach der COVID-Injektion als auch nach der Injektion gespalten wird und zirkuliert. Ich kann mir auch gut vorstellen, dass dieses S1 endogenes Heparin binden würde. Es scheint daher auch sehr wahrscheinlich, dass diese Bindung die Fähigkeit von Heparin, AT-III zu binden, beeinträchtigen würde, was eine Hemmung der Gerinnungskaskade und damit Blutungen zur Folge hätte. Es bleibt die Frage: Bindet S1 AT-III direkt? Muss es das überhaupt, da es wahrscheinlich die Gerinnungskaskade (in jedem Fall) aufgrund seiner Bindungsfähigkeit mit Heparin hemmt?

Abbildung 10: S1 bindet Heparin (Docking-Energie-Score: -282,57) - stark vermittelt durch H-Bindungen, die von den Resten Asn354, Arg355, Lys 356, Asn394, Tyr396 und Arg466 gebildet werden. Heparin bindet AT-III über ein Pentasaccharid. Bindet S1 AT-III?

Ich werde diese Frage vorerst offen lassen, weil ich diesen Artikel veröffentlichen möchte, aber ich möchte Ihnen einige VAERS-Berichte vorlegen, die auf eine gestörte Gerinnungskaskade hinweisen. Dieses Papier hier wird ebenfalls einige Antworten enthalten.11

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Ein weiterer wichtiger Punkt. Heparin-induzierte Thrombozytopenie ist die Entwicklung einer Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl) aufgrund der Verabreichung verschiedener Formen von Heparin. Dies geschieht, wenn man zuvor Heparin und einer Autoimmunreaktion auf den Plättchenfaktor IV ausgesetzt war. Wenn sich der Thrombozytenfaktor IV mit Heparin auf der Oberfläche eines Thrombozyten verbindet, wird er immunogen. Die Antikörper gegen den Komplex können zwei Dinge tun: Sie können die Thrombozyten für die Zerstörung durch die Milz markieren oder sie können die Thrombozyten aktivieren. Und was geschieht dann? Thrombozyten tun, was Thrombozyten tun! Sie rufen weitere Thrombozyten herbei und veranstalten eine Thrombozytengerinnungsparty. Was ist also das Endergebnis dieser beiden Dinge? Verlust von Blutplättchen! Das ist Thrombozytopenie. Diese Gerinnsel können tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, Herzinfarkte, zerebrovaskuläre Unfälle oder zerebrale Venenthrombosen oder akute arterielle Verschlüsse verursachen, die zu Gliedmaßengangrän führen.

Mir kam der Gedanke, dass dies der Unterschied zwischen Menschen, die bluten, und Menschen, die gerinnen, sein könnte. Es wäre sehr interessant herauszufinden, wer von den Personen mit Thrombozytopenie zuvor Heparin verabreicht bekommen hat. Müssten die Spritzen nicht auch bei Menschen mit Blutungsstörungen kontraindiziert sein, wenn das Spike-S1-Protein tatsächlich an Heparin bindet?

VAERS Blätter rascheln...

Hier sind einige VAERS-Daten unter Verwendung von MedDRA-Schlüsselwörtern wie "Abnormale Gebärmutterblutung", "Menorrhagie", "Menstruationsstörung", "Unregelmäßige Menstruation", "Metrorrhagie", "Starke Menstruationsblutung", "Abnormale Gebärmutterblutung", normalisiert nach altersgeschichteten CDC-Dosis-1-Daten (die Anzahl der Personen, die mindestens eine Dosis erhielten).

Abbildung 11: VAERS-Meldungen über anormale Blutungen und Menstruationsstörungen ab dem 1. Juli 2022.

Die 25- bis 44-Jährigen bekommen wieder das Blut ab.

Hier sind einige VAERS-Daten unter Verwendung von MedDRA-Schlüsselwörtern wie "Heparin", "Thrombin", "Von Willebrand", "Fibrinogen", "Plasminogen" und "Plasmin", normalisiert nach altersgeschichteten CDC-Dosis-1-Daten (die Anzahl der Personen, die mindestens eine Dosis erhalten haben). 16 Berichte über heparinbedingte unerwünschte Ereignisse pro 100.000 Injektionen bei Personen ab 75 Jahren sind eine ganze Menge Berichte. Vergessen Sie nicht, dass es hier keine URF gibt.

Abbildung 12: VAERS-Meldungen über einige heparin-/gerinnungskaskadenbedingte SARs ab dem 1. Juli 2022.

Als ich nur nach "Heparin" suchte und normalisierte, wurde deutlich, dass es einen Trend gibt, dass ältere Menschen Heparin erhalten.

Abbildung 13: VAERS-Meldungen von ausschließlich Heparin-AE-Meldungen ab dem 1. Juli 2022.

Tiefe Venenthrombosen treten in allen Altersgruppen auf, vor allem aber bei Personen über 40 Jahren.

Abbildung 14: VAERS-Meldungen über tiefe Venenthrombosen ab dem 1. Juli 2022.

Ich werde diesen Artikel aktualisieren.

Heparin-Molekularmimikry - als Randnotiz

Es gibt ein Papier mit dem Titel "Heparin-Mimicking Polymers: Synthesis and Biological Applications" (Synthese und biologische Anwendungen), die 2016 veröffentlicht wurde und sich mit Heparin-nachahmenden Polymeren und den Auswirkungen und Anwendungen in der Biologie befasst. Es gibt viele Anwendungen für Heparin-nachahmende Polymere, darunter mit Graphenoxid dotierte Heparin-mimetische Hydrogele. In dem Papier heißt es, dass "Heparin-nachahmende Polymere typischerweise dem Abbau/Desulfatierung durch Heparinasen widerstehen", und das ist ziemlich beängstigend, wenn man bedenkt, dass S1 mit Heparin verbunden ist.

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1

Paluck SJ, Nguyen TH, Maynard HD. Heparin-nachahmende Polymere: Synthese und biologische Anwendungen. Biomacromolecules. 2016 Nov 14;17(11):3417-3440. doi: 10.1021/acs.biomac.6b01147. Epub 2016 Oct 14. PMID: 27739666; PMCID: PMC5111123.

2

Heparin wird traditionell aus Rinderlungen oder Schweinedärmen gewonnen. Seit in den 1980er Jahren Bedenken wegen des Rinderwahnsinns aufkamen, wurde die Verwendung von Rindern als Heparinquelle in den meisten Ländern verboten. Es ist kein synthetisches Heparin auf dem Markt.

3

https://en.wiktionary.org/wiki/hepatic

4

Muñoz EM, Linhardt RJ. Heparin-bindende Domänen in der Gefäßbiologie. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Sep;24(9):1549-57. doi: 10.1161/01.ATV.0000137189.22999.3f. Epub 2004 Jul 1. PMID: 15231514; PMCID: PMC4114236.

5

Eisenberg D, Jucker M. Der Amyloid-Zustand von Proteinen bei menschlichen Krankheiten. Cell. 2012 Mar 16;148(6):1188-203. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.022. PMID: 22424229; PMCID: PMC3353745.

6

Idrees D, Kumar V. SARS-CoV-2 Spike-Protein-Interaktionen mit amyloidogenen Proteinen: Potenzielle Anhaltspunkte für Neurodegeneration. Biochem Biophys Res Commun. 2021 May 21;554:94-98. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.03.100. Epub 2021 Mar 24. PMID: 33789211; PMCID: PMC7988450.

7

Zoe Swank, Yasmeen Senussi, Galit Alter, David R. Walt. Persistierender zirkulierender SARS-CoV-2-Spike steht im Zusammenhang mit postakuten COVID-19-Folgeschäden. medRxiv 2022.06.14.22276401; doi: https://doi.org/10.1101/2022.06.14.22276401.

8

Letarov, A. V., Babenko, V. V., & Kulikov, E. E. (2021). Free SARS-CoV-2 Spike Protein S1 Particles May Play a Role in the Pathogenesis of COVID-19 Infection. Biochemistry. Biokhimiia, 86(3), 257-261. https://doi.org/10.1134/S0006297921030032.

9

Ogata AF, Cheng CA, Desjardins M, Senussi Y, Sherman AC, Powell M, Novack L, Von S, Li X, Baden LR, Walt DR. Circulating Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Vaccine Antigen Detected in the Plasma of mRNA-1273 Vaccine Recipients. Clin Infect Dis. 2022 Mar 1;74(4):715-718. doi: 10.1093/cid/ciab465. PMID: 34015087; PMCID: PMC8241425.

10

https://en.wikipedia.org/wiki/Antithrombin

11

Rudd TR, Preston MD, Yates EA. Die Natur der konservierten grundlegenden Aminosäuresequenzen, die unter 437 Heparin-bindenden Proteinen gefunden wurden, bestimmt durch Netzwerkanalyse. Mol Biosyst. 2017;13(5):852-865. doi:10.1039/c6mb00857g.

Ich fand es interessant, dass Suramin ein molekularer Nachahmer von Heparin ist.

Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

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Grüße



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Niemals haben wir "unser" Leben im Griff!

Die meisten von uns ziemlich gut, ohne es zu wissen.